Η καριέρα του Gehry, που ξεκίνησε στο Λος Άντζελες στις αρχές της δεκαετίας του 1960, απέκτησε δυναμική σε τοπικό και διεθνές επίπεδο με έργα όπως η δική του κατοικία (1978) στη Σάντα Μόνικα της Καλιφόρνια, το Vitra Design Museum (1989) στο Βάιλ αμ Ράιν της Γερμανίας, το Weisman Art Museum (1993) στη Μινεσότα και το Dancing House (1996) στην Πράγα της Τσεχίας.
Το 1989, σε ηλικία 60 ετών, ο Gehry τιμήθηκε με το Pritzker Prize (Νόμπελ αρχιτεκτονικής) για το ρίσκο και τη μελλοντοστραφή προσέγγισή που διακατέχει το έργο του
Εμβληματικό του έργο αποτελεί το περίφημο Guggenheim Museum Bilbao (1997) στη βασκική περιοχή της Ισπανίας. Σχεδιασμένο σε μια καθοριστική στιγμή της μετάβασης από την αναλογική στην ψηφιακή πρακτική, χρησιμοποιώντας λογισμικό που είχε αρχικά αναπτυχθεί για τη βιομηχανία αεροναυπηγικής, η εντυπωσιακή ασημένια μορφή του μουσείου ανέτρεψε τις συμβάσεις γύρω από την τυπολογία των μουσειακών κτιρίων. Λόγω της εισροής τουριστών στο Μπιλμπάο μετά την ολοκλήρωση του κτιρίου, το έργο πιστώθηκε και με την αναζωογόνηση των οικονομικών προοπτικών της πόλης.
Το μουσείο απέσπασε το βραβείο Twenty-Five Year Award του American Institute of Architects (AIA) το 2023, με την κριτική επιτροπή να σημειώνει ότι παραμένει «σύμβολο της δύναμης του σχεδιασμού να ενισχύει τη δημιουργικότητα και να μεταμορφώνει ουσιαστικά τις κοινότητες».
Ο Gehry κέρδισε το AIA Gold Medal το 1999, ακολουθούμενο από το Royal Gold Medal του Royal British Institute of Architects έναν χρόνο αργότερα.
Ο Gehry προσομοίαζε την αρχιτεκτονική με την γλυπτική, δηλώνοντας: «Πάντα πίστευα ότι η αρχιτεκτονική είναι εξ ορισμού ένα τρισδιάστατο αντικείμενο, άρα γλυπτική». Στα πρώιμα έργα του συνεργάστηκε με γλύπτες που επηρέασαν την πειραματική του προσέγγιση, η οποία περιλαμβάνει την αποδόμηση παραδοσιακών αρχιτεκτονικών μορφών.
Η εβραϊκή καταγωγή και η μεταναστευτική του εμπειρία διαμόρφωσαν τη φιλοσοφία του στην αρχιτεκτονική. Συχνά επανερμήνευε παραδοσιακές μορφές με τρόπους που αντικατοπτρίζουν την πολυπολιτισμική του εμπειρία. Τα έργα του περιγράφονταν ως ενσαρκώσεις «μιας κριτικής στον καταναλωτισμό» καθώς αψηφούσαν τις προσδοκίες περί πολυτέλειας και εστίαζαν στη δημιουργικότητα.
